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疟疾

疟疾
Malaria.jpg
疟原虫从雌蚊唾液移入蚊子细胞。
症状发热呕吐头痛[1]
并发症黄疸癫痫发作昏迷[1]
常见始发于暴露后10–15日[2]
类型原虫传染, 媒介传播疾病[*]
肇因病媒散布疟原虫[1]
诊断方法血液抹片、抗原检测英语malaria antigen detection tests[1]
预防蚊帐防蚊液病媒蚊控制英语mosquito control、药物[1]
药物抗疟药[2]
盛行率全球约2.96亿人(2015年)[3]
死亡数约730,500人(2015年)[4]
分类和外部资源
医学专科感染科英语Infectious disease (medical specialty)
ICD-9-CM084、084.6
OMIM248310
DiseasesDB7728
MedlinePlus000621
eMedicine221134784065
Patient UK英语Patient UKmalaria-pro 疟疾
Orphanet673

疟疾拉丁语Malaria,中文俗称打摆子冷热病[5]发疟子[6]),是一种会感染人类及其他动物的全球性寄生虫传染病,其病原疟原虫借由蚊子散播[2],隶属囊泡藻界(统称原生生物的生物类群之一),皆为单细胞生物。疟疾引起的典型症状有发热、畏寒、疲倦呕吐头痛[7];在严重的病例中会引起黄疸癫痫发作昏迷死亡[1]。这些症状通常在蚊子叮咬后的十到十五天内出现,若病人没有接受治疗,症状缓解后数月内症状可能再次出现[2]。曾感染疟疾的患者再次感染所引起的症状通常较轻微,如果患者没有持续暴露于疟疾的环境,此种部分抵抗力会在数月至数年内消失[1]

疟疾最常透过受感染的雌性疟蚊来传播,疟原虫会在疟蚊叮咬时从蚊子的唾液传入人类的血液[2],接着疟原虫会随血液移动至肝脏,在肝细胞中发育成熟和繁殖。疟原虫属(Plasmodium)中有五个种可以感染人类并借此散播[1],多数死亡案例由恶性疟P. falciparum)、间日疟P. vivax)及卵形疟P. ovale)所造成,三日疟P. malariae)产生的症状较轻微[1][2],而猴疟虫英语Plasmodium_knowlesiP. knowlesi,又称诺氏疟原虫)则较少造成人类疾病[2]。疟疾的诊断方式主要为血液抹片英语Blood_film镜检或前者配合快速疟疾抗原诊断测试英语Malaria antigen detection tests[1],近年也发展聚合酶链式反应来侦测疟原虫的DNA,但因为成本和复杂性较高,目前尚未广泛地应用于疟疾的盛行地区[8]

避免疟蚊叮咬能降低感染疟疾的风险,实务上包括使用蚊帐防蚊液控制蚊虫生长英语Mosquito control(如喷洒杀虫剂和清除积水)[1]。前往疟疾盛行地区的旅客可以使用数种药物来预防疟疾英语Malaria prophylaxis,而疟疾好发地区的婴儿第一个三月期以后的孕妇也建议适时使用周效磺胺/比利美胺英语Sulfadoxine/pyrimethamine进行防治[9][10]。20世纪中叶,中国科学家团队研制出抗疟药物青蒿素,团队成员之一的屠呦呦因此获得2015年诺贝尔生理医学奖[11]。尽管有所需求,但疟疾目前尚无疫苗,相关研究仍在进行[2]。现在建议的治疗方法是并用青蒿素及另一种抗疟药物[1][2](可能是甲氟喹苯芴醇周效磺胺/比利美胺英语Sulfadoxine/pyrimethamine[12]);如果青蒿素无法取得,则可使用奎宁加上去氧羟四环素[12]。为避免疟原虫抗药性增加,疟疾盛行地区的病患应尽量在确诊后才开始投药。疟原虫已逐渐对几种药物产生抗药性[13],具有氯化奎宁英语chloroquine(氯喹)抗性的恶性疟已经散布到多数的疟疾盛行区,青蒿素抗药性的问题在部分东南亚地区也日益严重[2]

主要流行地区包括非洲中部南亚东南亚拉丁美洲,这其中又以非洲的疫情最甚[14][15][16]。根据世界卫生组织的统计,2013年全球疟疾病例共有1.98亿例[17],造成584,000至855,000人死亡,当中有90%是在非洲发生[2][18]

疟疾普遍存在热带亚热带地区位于赤道周围的广大带状区域[1],包含漠南非洲亚洲,以及拉丁美洲等等。2015年,全球约有2.14亿人新感染疟疾,并造成多达43.8万人死亡,其中有90%的死亡病例位于非洲[19]。2000年至2015年间,病例数减少37%[19],但自2014年的1.98亿例之后开始回升[20]。疟疾与贫困息息相关,并严重影响经济发展[15][16]。疟疾会造成医疗卫生支出增加、劳动力减少、并冲击观光业,非洲每年估计因疟疾损失120亿美元[21]

解说影片

历史

多米尼加琥珀英语Dominican amber中保留的疟原虫卵囊。

恶性疟原虫已存在约5至10万年,但直到1万年前族群数量才开始增加,这可能与人类发展农业并群聚定居有关[22]。人类疟原虫的近亲物种迄今仍时常感染黑猩猩,一些证据显示恶性疟原虫可能源于感染大猩猩的物种[23]。公元前2700年起,中国就有关于疟疾引起的独特的周期性发烧的历史记载[24]希波克拉底按发热周期把疟疾分为间日疟、三日疟、次间日疟和每日疟[25]:3[26]。罗马人科鲁迈拉也曾经提到疟疾可能与沼泽有关[25]:3。疟疾在罗马非常流行,以致它有“罗马热英语Roman Fever (disease)”之称[27],并可能和罗马帝国的衰落有关[28]。当时罗马帝国内的南意大利、萨丁尼亚岛彭甸沼地英语Pontine Marshes伊特鲁里亚沿岸及罗马城台伯河沿岸由于气候条件适宜病媒蚊生长,推测可能是当时的疫区。这些地区的灌溉花园、沼泽地、田地径流,和道路积水为蚊子提供了繁殖的理想场所[29]

英国医师罗纳德·罗斯因为发现疟疾是经由蚊子传染而获得1902年诺贝尔生理医学奖

疟疾在中国历史上很早就有所纪载。《尚书·金滕》中就有提到就曾记载周武王“遘厉虐疾”[注 1],然而此处的“虐疾”是否真正指现代意义的疟疾已无从稽考[30]。“疟”在中国作为一个专属病症名可以追溯到《左传[注 2]。《说文》中释“疟”为“热寒休作,从广从虐,虐亦声”[30]

疟疾的英文“malaria”最早于1829年见诸文献[25],此字源自于中世纪意大利文的“mala aria”,意为“瘴气”。在这之前有文献称疟疾为“ague”,或是“沼泽热”(marsh fever ),此乃因疟疾常发生于沼泽地区[31]。疟疾曾经是欧洲和北美最常见的疾病[32],虽然现在已经不再流行[33],但境外移入病例仍时有所闻[34]

1880年,疟疾在科学研究上取得重大进展。法国军医夏尔·路易·阿方斯·拉韦朗阿尔及利亚君士坦丁首次发现疟疾感染者的红血球里有寄生虫,于是他提出这种寄生虫是导致疟疾的生物,这是人类发现的第一种致病的原生生物,这项发现也使他获得1907年诺贝尔生理学或医学奖[35]。一年后,古巴医生卡洛斯·芬莱哈瓦那为人治疗黄热病时,发现了蚊子在人际间传播疾病的有力证据[36],他的研究乃奠基于约西亚·克拉克·诺特英语Josiah C. Nott[37]和“热带医学之父”万巴德爵士在丝虫病英语filariasis传播上的研究[38]

中国科学家屠呦呦因发现青蒿素而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖

1894年4月,苏格兰内科医师罗纳德·罗斯拜访万巴德在伦敦安妮皇后街的住处,此后四年两人潜心投入疟疾研究。1898年,时任职于加尔各答总统府总医院英语Presidency General Hospital的罗斯证实蚊子是传播鸟疟疾的病媒,并提出疟原虫的完整生活史。他先让蚊子叮咬感染疟疾的鸟类,之后再取出蚊子的唾腺,并成功分离出疟原虫,进而推论蚊子是传播人类疟疾的病媒[39]。罗斯从印度医疗体系退休后,进入刚成立的利物浦热带医学学校英语Liverpool School of Tropical Medicine任职,并在埃及巴拿马希腊,和毛里求斯等地展开防疫工作[40]。1900年,沃尔特·里德英语Walter Reed(Walter Reed)领导的医疗委员会证实了芬莱和罗斯的发现,罗斯因此获得1902年诺贝尔生理学或医学奖[39]威廉·戈加斯英语William C. Gorgas在兴建巴拿马运河的工程中采用了沃尔特对于卫生措施的建议,这些建议挽救了上千工人的生命,并为之后的防疫工作提供借鉴[41]

抗疟药青蒿素来源于黄花蒿

第一种对疟疾有效的治疗方式是使用金鸡纳树的树皮,金鸡纳树生长于秘鲁安第斯山脉的山坡上。秘鲁原住民英语indigenous peoples of Peru将树皮入酒英语tincture来治疗发烧,后来发现它也能用来治疗疟疾。该疗法在1640年左右由耶稣会传入欧洲,并于1677年收录至伦敦药典[42]。直到1820年,树皮中的有效成分奎宁才由法国化学家佩尔提埃英语Pierre Joseph Pelletier卡旺托分离出来[43][44]

截至1920年代以前,奎宁都是主要的抗疟药,随后其他药物才陆续开发出来。1940年代,氯喹取代奎宁用于治疗疟疾;但1950年代,东南亚和南美首先出现了抗药性疟疾;1980年代时抗药性病株更已传播至全球[45]。1970年代,中国科学家团队从黄花蒿中成功提取青蒿素。青蒿素和其他抗疟药联用的“青蒿素联合疗法”成为治疗恶性和重症疟疾的推荐疗法[46]屠呦呦因此获得2015年诺贝尔生理学或医学奖[47]

1917年到1940年代,间日疟原虫曾用于疟疾疗法英语malariotherapy(malariotherapy),即注射疟原虫进入人体以引起高烧来治疗疾病(如三期梅毒等)。发明者朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格因此获得诺贝尔生理学或医学奖。不过这个方法很危险,会导致15%的患者死亡,所以已经停止使用[48]

感染疟疾的美国海军收容于瓜达尔卡纳尔岛上的简陋医院当中,1942年10月

在DDT发明之前,巴西埃及等热带地区就曾向积水中喷洒剧毒的含砷化合物巴黎绿来破坏孑孓(蚊子幼虫)的栖息繁殖环境,成功控制了疟疾疫情[49]。第一种用于室内喷洒的杀虫剂是DDT[50]。尽管DDT原先只是用来控制疟疾,后来农业也开始大量喷洒以防治害虫。DDT的滥用导致很多地区出现耐药的蚊子,斯氏疟蚊对DDT的抗药性和细菌的抗生素抗药性类似。1960年代,公众开始意识到DDT滥用的危害,最后很多国家在1970年代禁止在农业中使用DDT[51]

目前有效的疟疾疫苗英语Malaria vaccine尚未开发出来。1967年,科学家曾将受过辐射减毒后的疟原虫子孢子注入小鼠体内,成功引起了免疫反应,为疟疾疫苗的研制带来第一缕曙光。1970年代起,许多科学家投入大量精力于开发人类疟疾疫苗[52]

主要病征

疟疾的主要症状[53]

疟疾会在疟原虫感染后8-25天出现症状[53],预防性服药可能延迟发病[8]。病人早期的症状和流行性感冒类似[54],最典型的症状为发热、畏寒、接着冒冷汗,其他可能的症状包括头痛颤栗关节痛呕吐溶血反应、疟原性贫血黄疸血尿视网膜损害、抽搐[55]。由于疟原虫的生理活动有明显的日夜周期,病患会阵发性英语paroxysmal attack地颤栗、发热、冒冷汗。间日疟和卵形疟的活动周期为2天(病患每2天会发热一次);三日疟为3天;恶性疟一般为36至48小时,但也可能持续发热而无明显周期。[56]

重症疟疾通常是由恶性疟原虫造成,通常在感染后9至30天发病[54]。脑疟疾的患者常产生神经系统疾病英语Neurological_disorder,包括姿态异常英语abnormal posturing眼球震颤共轭凝视麻痹英语conjugate gaze palsy(眼球无法朝同一方向转动)、角弓反张抽搐昏迷[54]

并发症

疟疾常会导致一些严重的并发症呼吸困难是恶性疟患者常见的并发症,多达25%的成人和40%的幼童会有此症状,成因可能是代谢性酸中毒英语metabolic acidosis造成的呼吸代偿、非心源性肺水肿、并发性肺炎贫血急性呼吸窘迫综合征在患有恶性疟的儿童中很少见,但却出现于5–25%的成人和多达29%的孕妇[57]。肾衰竭是黑水热英语blackwater fever的重要特征,疟原虫造成溶血血红素进入尿液,而使尿液呈暗红色至黑色[54]。同时感染艾滋病的疟疾患者死亡风险会提高[58]

恶性疟可能会影响脑部而导致脑疟疾,视网膜白化为此病临床上重要的判断依据[59],其他症状包括脾脏肿大、肝肿大英语hepatomegaly、严重头痛、低血糖,以及肾衰竭造成的血红蛋白尿[54]。其并发症包括自发性出血、凝血功能障碍和休克[60]孕妇得到疟疾英语Pregnancy-associated malaria可能会造成死胎流产和胎儿体重过轻[61],这些症状特别常见于恶性疟患者,但也发生于部分间日疟病例[62]

病因

冈比亚疟蚊,是疟原虫的最终宿主

疟疾的致病原是疟原虫,一种胞内寄生单细胞生物,属于顶复门疟原虫属。它们以疟蚊作为中间宿主,透过雌蚊叮咬来传播病原体[63]。疟原虫可以感染大部分的脊椎动物,这使得得生物学家可以通过建立生物模型(例如用老鼠做疟疾病理研究)来研究疟疾[63]

种类

疟原虫属中目前确认能感染人类的有五种[64][65]恶性疟原虫Plasmodium falciparum)、间日疟原虫P. vivax)、三日疟原虫P. malariae)、卵形疟原虫P. ovale)、诺氏疟原虫P. knowlesi)。恶性疟是最常见的感染性疟原虫(75%),亦是造成患者死亡率最高的种类[8];间日疟是第二常见的疟原虫(20%),也是非洲以外地区最常见的种类[66];传统上认为恶性疟造成多数的死亡病例[67],但近期研究显示间日疟对患者造成的生命威胁可能和恶性疟差不多[68]。虽然曾有文献指出一些猿类可能会传染疟疾给人类,但除了诺氏疟原虫之外,其余都没有公共卫生上的重要性[69]

当蚊子一旦受疟原虫感染,一向贪吃的它们会变得胃口大减。科学家指出,由于疟原虫必须在蚊子肠道内繁殖,才能将后代传播给人类。假使蚊子在体内疟原虫繁殖期间四处吸血,被打死的风险会大增,对疟疾虫毫无好处。等到十天过后,疟原虫的幼虫处在发育过程中传染力较强的阶段,它们会侵入蚊子的唾腺,透过阻断抗凝血物质的分泌,使蚊子每次试图吸血时,尖喙很快会被血小板堵住,缩短吸食血液的时间来刺激蚊子食欲,让受挫的蚊子吸不到足够的血液量,刺激它叮咬更多宿主以填饱肚子。而且当疟原虫入侵宿主的循环系统,还会干扰制造血小板的能力,让蚊子叮咬时,血液流动得更快。使这种有如飞行针筒的昆虫得以吸取更多受疟原虫感染的血液,并传染给下一个人[70]

中国以间日疟最为常见,恶性疟其次,三日疟和卵形疟则较罕见。恶性疟主要发生在西南与海南,间日疟常发生在东北、华北、西北[71]全球暖化增加了疟蚊的活动范围,但对于疟疾传播的影响至今仍不明确[72][73]

生活史

疟原虫的生活史。疟原虫的子孢子在蚊子叮咬的过程进入人体,借由血液运送而侵入肝细胞。子孢子在肝细胞内长大成熟后行裂体生殖,产生数千个裂殖子。成熟的裂殖子破坏肝细胞进入血液,入侵红血球,一部分裂殖子在红血球中依序发育为环状体、滋养体裂殖体,产生更多的裂殖子;一部分发育形成配子母细胞英语gametocyte,进入疟蚊肠道行有性生殖,最后在肠道下方释出子胞子,回到疟蚊唾腺,延续下一个生活史循环。
疟原虫生活史

疟原虫的生命周期很复杂,雌疟蚊是疟原虫的最终宿主兼传播媒介。雌疟蚊唾液中长梭形的子孢子会叮咬的过程进入人体,并随血液运移到肝脏,于肝细胞内行无性生殖。子孢子在肝细胞内发育成熟后会分裂成数以千计的裂殖子,破坏肝细胞进入血液中,这个过程称为组织裂体生殖。裂殖子接着侵入红血球,依序发育为环状体(即早期滋养体)、滋养体裂殖体,裂殖体成熟后会释放出8到24个裂殖子,这个过程称为血液裂体生殖。[74]:70-71

大部分的裂殖体会反复感染红血球并产生更多的裂殖体,只有少部分在侵入红血球后会发育为配子母细胞英语gametocyte,同个红血球内的裂殖子会遵循相同的发育模式,且当环境恶劣时发育为配子母细胞的几率较大。在疟蚊叮咬人体时,疟原虫随血液进到疟蚊的肠道,环境温度降低和pH值改变促使配子母细胞发育为配子,进入有性生殖世代。雌、雄配子在中肠成熟后结合为合子,合子接着变长成为具活动力的卵动子,卵动子再穿出肠壁,在肠壁下形成卵囊。疟原虫在卵囊中行无性生殖,形成具单套染色体的子孢子,卵囊在成熟后破裂,子孢子进入蚊子的血体腔,穿透各种组织后进入蚊子的唾腺,准备感染新的脊椎动物宿主。[74]:70-71[75][76]

除了蚊虫感染外,疟原虫也可能经由输血感染,但此情况相当罕见[77]。1995年,台北荣民总医院发生了一起严重的院内感染案例,因输血方式不当造成4名病患感染恶性疟死亡[78]

疟疾复发

疟疾的患者可能会在一段无症状期后复发,此种复发现象可依成因不同而分为再燃英语recrudescence(recrudescence)、复发英语relapse(relapse)、重复感染(reinfection)三种。再燃是导因于血液中残存的疟原虫,无症状期的病人体内虽仍有疟原虫,但没有任何症状显现,这可能是治疗不完全或疗效不佳所致[12]:6。复发是指患者血液中的疟原虫虽已悉数清除,但肝细胞中仍有疟原虫的休眠体(hypnozoites)存在;此类的病人无症状期约有8至24周,这种现象在间日疟和卵形疟患者中常常发生[8],尤其温带地区的间日疟会以休眠体“越冬”,也就是在患者感染后的隔年年初才复发[79]。重复感染是指患者在成功清除旧病原体后又感染了新病原体,重复感染在临床上很难与复发区分,虽然两周内再次出现的疟疾通常是治疗失败造成的[12]:17。时常感染疟疾的患者可能会产生一定的免疫力[80]

病理生理学

致病机制

母体感染疟疾而造成的死胎胎盘H&E染色。无核的亮红色圆形颗粒为红血球,红血球内的蓝色或黑色构造则为疟原虫的细胞核。

疟疾的感染分为两个阶段:包括疟原虫在细胞内发育的红血球外期(exoerythrocytic phase)和疟原虫在红血球内发育的红血球内期(erythrocytic phase)。当受感染的疟蚊叮咬人类时,疟原虫的子孢子会随蚊子的唾液进入血流并移动至肝脏,在肝细胞内以无性繁殖大量增生,此时的病原体因受肝细胞的保护而难以透过免疫系统侦测[81],这段没有症状的时期持续约8至30天[82]

经过一段潜伏期之后,疟原虫会产生数以千计的裂殖子,他们会打破肝细胞进入血液,侵入红血球,开始红血球内期。裂殖子在红血球内无性繁殖,并周期性地由红血球破出,接着再侵犯更多红血球。病患会周期性的发热就是裂殖子反复地释出和感染红血球造成的[82]。有些间日疟的子孢子在肝细胞内并不会快速发展为裂殖子,他们会先形成休眠体,潜伏7到10个月后才再度活化形成裂殖子(潜伏期也有可能长达数年)。间日疟这种特殊的生活史造成了前述的“复发”现象[79],而卵形疟是否也有这样的生活史目前仍不清楚[83]

疟原虫大部分的时间都栖居在肝细胞和红血球中,因此可以轻易地躲避免疫系统侦测。但感染过的红血球结构上相当脆弱,容易在脾脏被摧毁,为了避免此一宿命,恶性疟会在红血球表面产生黏连蛋白,使血球能黏附在小血管的管壁上而不会随血液循环通过脾脏[84]。也因为这个机制,疟疾可能会造成微血管堵塞,产生胎盘疟疾等相关症状[85]。感染的红血球也可能破坏血脑屏障,使脑部微血管出血,造成脑疟疾[86]

遗传抵抗力

恶性疟原虫带来的高死亡率罹病率,造成人类近代史上最大的演化压力,造成某些对疟疾有抵抗力的基因筛选出来。不幸地,这些基因通常也会造成红血球发育不良,导致镰刀型红血球疾病海洋性贫血蚕豆症、或红血球表面达菲抗原英语Duffy antigens缺乏[87][88]

镰刀型红血球造成的缺陷和其对疟疾的免疫力展现了生命在演化上为生存所做的权衡。带有镰刀型红血球基因的的人,血红蛋白突变成为血红蛋白S,红血球因脱水而呈镰刀状(正常的红血球为双凹圆盘状),这种红血球因表面积减少,氧气输送的效率较低;且因细胞形状缺乏弹性,无法顺畅地在血液中循环,寿命也较短,所以寄居其内的疟原虫往往没有足够的时间发育成熟。由于输氧效率的降低,同型合子(来自父母的两套染色体都具有镰刀型红血球基因)的个体会罹患镰刀型细胞贫血症,而异形合子的个体则能在没有严重贫血的情形下保有对疟疾的抵抗力。虽然同型合子个体较短的寿命不利于演化,但由于它对疟疾的抵抗力,该性状在疟疾盛行区仍然保留了下来[88][89]

肝功能受损

疟疾造成肝功能受损的情形并不多见,通常发生于同时罹患病毒性肝炎慢性肝病英语chronic liver disease的患者。这种症状有时称为“疟疾性肝炎”(malarial hepatitis)[90]。虽然一般认为疟疾性肝炎很少发生,但近年来有逐渐增加的趋势,尤其是在印度东南亚地区。肝功能不佳的疟疾患者更容易引起并发症,甚至导致死亡[90]

诊断

血液抹片为疟疾诊断的标准程序。
人类血液中的恶性疟原虫,环状的为早期滋养体,香蕉状的为配子体。

由于疟疾没有特定症状,非流行区对于有下列事项的患者须保持警觉:

  1. 近期旅游史有进出疫区
  2. 脾肿大英语splenomegaly
  3. 发热
  4. 血小板过低英语thrombocytopenia
  5. 血胆红素过高白血球数量正常[8]

疟疾的确切诊断必须仰赖血液抹片英语blood film镜检或特定抗原快速筛检英语Malaria antigen detection tests[91][92]。显微镜镜检是最常用的筛检方式,光是2010年,全球就筛检了约1.65亿片血液抹片[93]。然而镜检有两大缺点:首先,许多偏乡并没有筛检器材;其次,镜检的准确率极度依赖检验者的技术以及病人血液中疟原虫的数量。血液抹片镜检的敏感度大约在75-90%之间,最低可能到50%。市面上的快速筛检商品的精准度通常较直接镜检高,但其敏感度及精密度与制造厂商相关,且变动幅度极大。部分地区的快速筛检法必须能分辨出恶性疟,因为其治疗策略和其他种疟疾不同[94];此外,快速筛检法无法检测血液中寄生虫数量[93]

在拥有疟疾筛检实验室的国家,只要任何进出疫区且身体不适的人,都应该做疟疾筛检。但对于无法负担实验室检查的地区,通常仅按照其发热病史来诊断,因此发热的患者在无法证明是其他疾病之前都会视同疟疾治疗。这种做法造成了疟疾的过度诊断英语overdiagnosis,浪费了大量医疗资源,且滥用的结果可能导致病原体产生抗药性,并可能忽略了非疟疾性发热疾病的控制[95]。虽然现在聚合酶链式反应的技术已经发展出来,但因为操作复杂,截至2012年前并没有广泛用于疫区[8]

分类

按照世界卫生组织的分类,疟疾分为“重症”(severe)和“轻症”(uncomplicated)两种[8]。只要符合下列标准的任何一项,就属于重症,其余皆属轻症[12]:35

脑疟疾为恶性疟原虫所造成的一系列神经性疾病,患者一律归类为重症。症状包含昏迷(格拉斯哥昏迷量表低于11,或布兰泰尔昏迷量表英语Blantyre coma scale高于3),或癫痫后昏迷超过30分钟[12]:5

疟疾会依其性质不同而有不同名字,下表列出疟疾的异名:[96]

疾病名称 病原体 备注
寒冷疟 恶性疟原虫 重症疟疾影响循环系统,导致发冷循环性休克
黄疸型恶疟
(夏令黄疸热)
恶性疟原虫 重症疟疾影响肝脏,导致呕吐黄疸
脑疟疾 恶性疟原虫 重症疟疾影响大脑,造成一连串神经性症状。
先天性疟疾 多种疟原虫 疟原虫游母体垂直传染给胎儿循环系统英语fetal circulation
恶性疟 恶性疟原虫
卵形疟 卵形疟原虫
三日疟 三日疟原虫 因发作周期约为三至四日而得名。
日发疟 恶性疟原虫间日疟原虫 因发作周期约为一日而得名。
间日疟 恶性疟原虫卵形疟原虫间日疟原虫 因其发病周期约为二至三日而得名。
输血性疟疾 多种疟原虫 输血共用针头英语needle sharing,或针扎伤害造成疟疾的感染。
间日疟 间日疟原虫

预防

一只刚吸完人血的斯氏疟蚊Anopheles stephensi),吸食过量的血液会在身体后方排出为水珠。此种蚊子为一种疟疾病媒,因此控制蚊子数量能够有效抑制疫情。

目前为止,疟疾仍没有有效的疫苗英语malaria vaccine。疾病防治有赖于药物治疗、消灭疟蚊和避免蚊虫叮咬。疟疾需在人蚊之间频繁传播,因此在人口和病媒的高度密集区才能流行;如果去除当中任一项因素,疟疾就会逐渐从此区域消失,就如同北美欧洲和部分中东地区一样。然而除非疟原虫彻底从世界上消失,疟疾仍有可能再度爆发。此外,人口密度越高,控制疟疾的成本越高,这使得某些地区根本无力负担[97]

从长期来看,预防比治疗更能节省花费,但大多数贫穷国家无力拿出预防的初始成本英语capital cost。各国在疟疾防治(将疟疾控制在低盛行率)所需要付出的代价差异很大,举例来说,中国政府在2010年宣布消灭疟疾的计划,虽然经费只占其公卫支出的一小部分,2015年中国的疟疾通报人数已降低到只剩3116人[98];然而相似的计划,却需投入坦桑尼亚政府约五分之一的公卫预算[99]。2021年,世界卫生组织确认中国已经消除疟疾[100]

对于疟疾盛行区而言,五岁以下的孩童常会罹有疟疾造成的贫血。给予这些贫血的孩童抗疟药物可些许提升其体内红血球数量,但却无法改变死亡率及住院率[101]

男子对于死水喷洒煤油,巴拿马运河区,1912年。

蚊虫控制

病媒控制是借由降低蚊虫数量来减缓疟疾的传播。个人防治方面可以使用驱虫药,最有效的为待乙妥(DEET)和埃卡瑞丁(picaridin)[102]。在疟疾流行地区,驱虫蚊帐(ITNs)和室内残留喷洒英语indoor residual spraying可以有效预防儿童感染[103][104]。及时以青蒿素联合疗法治疗确诊病例也能遏止病原传播[105]

蚊子因喷洒在墙上的DDT而死亡。
使用蚊帐可避免蚊虫叮咬。

蚊帐

蚊帐可以有效避免蚊虫叮咬,阻断疟疾的传播。但蚊帐有时可能会有破洞或空隙,因此有些蚊帐会以杀虫剂处理,在蚊子找到漏洞前就先将其杀死。驱虫蚊帐的效果是一般蚊帐的两倍,且比起没有挂蚊帐,可以达到70%的保护效果[106]。在2000年到2008年间,驱虫蚊帐的使用已经挽救了大约250,000名南萨哈拉沙漠的幼童生命[107],南萨哈拉约有13%的家户拥有驱虫蚊帐[108]。在2000年,只有约170万(1.8%)名非洲疫区的儿童受到蚊帐保护;到2007年,这个数字遽增到2030万人(18.5%),但还是有8960万名孩童还没受到蚊帐保护[109]

2008年,已有约31%的非洲家庭拥有驱虫蚊帐,大部分的蚊帐以除虫菊精类处理过,这种杀虫剂毒性较低,从傍晚至黎明时使用效果最好[74]:215。如果可以的话建议使用床帐,才可以确保蚊帐接触到地面,以提供完整防护[110]

室内残留喷洒

室内残留喷洒即是在家户的墙壁上喷洒杀虫剂。蚊子在吸食完血液之后会停在墙壁上休息,此时残留的杀虫剂就会将其毒死,阻止它去叮咬下一个人[111]。2006年,WHO列了12种室内残留喷洒的建议杀虫剂,包括氟氯氰菊酯英语cyfluthrin溴氰菊酯等除虫菊精类,以及著名的DDT[112]。由于之前DDT在农业上遭到大量滥用,斯德哥尔摩公约限制DDT仅能用于公共卫生,且有用量管制[51],但此方法已造成许多蚊子产生抗药性。另外,此方法杀死了多数居住于室内的蚊子,选汰的结果导致留存的蚊子不倾向待在室内,因此降低了此方法的效果[113]

台湾于1953年至1957年间曾进行大规模的室内残留喷洒,病媒蚊短小疟蚊(Anopheles minimus)几乎绝迹。1964年12月,台湾取得当时全球唯一一张疟疾根除证书[114]。自此除1972年北台湾沿海曾出现零星病例、1995年医院内感染及2003年台东两例介入感染外,其余都是境外移入病例。[115]

其他方法

其他用以阻断疟疾传播的蚊虫防治方法有很多,例如清除积水或在特定开放水域施药[116],或使用以高频率声波驱赶母蚊的电子驱蚊设备[117]

社区参与和卫生教育也能够提升人们对于疟疾防治的认知,这一点某些发展中国家做得相当成功[118]。良好的公卫教育能够促使民众及早就医,增加治疗后的存活率;同时也能指导民众以物品覆盖积水或水缸,阻断疟蚊繁殖。这些教育措施已经在一些人口密集区实施[119]。季节性的流行可以采用间歇式预防措施英语Intermittent preventive therapy,此方法已成功地控制女人、幼儿和学龄前学童的疟疾疫情[120][121]

药物预防

目前已经有一些预防疟疾的药物可以给将前往疫区的人员使用,其中多半也可以用作治疗。氯喹对敏感的疟原虫仍然有效[122],但由于大部分疟原虫对于单一药物已经产生抗药性,因此可能需要采用联合疗法,常用的药物有甲氟喹(mefloquine)、多西环素(Doxycycline)、阿托喹酮英语atovaquone(atovaquone)和氯胍英语proguanil盐酸盐(proguanil)[122]。多西环素和阿托喹酮氯胍盐酸盐联合使用对身体影响最小,而甲氟喹则可能导致死亡、自杀倾向和神经与精神症状[122]

上述药物在服用后无法马上生效,所以前往疫区的人员一般会在行前一两周就开始服药,在离开疫区四周后才停药(阿托喹酮氯胍盐酸盐除外,该药只需在行前两天服用,七天后即可停药)[123]。由于药物价格不菲,在欠发达国家难以买到,且长期服用有副作用,因此预防药物在疫区并没有广泛采用,通常只有孕妇和短期访问的游客才会使用[124],且在疫区使用预防药物会促使疟原虫产生部分抗性[125]。另有研究指出孕妇服用疟疾预防药可以增加婴儿体重并降低贫血风险[126]

治疗

治疗疟疾的药物称为抗疟药,会依疟疾的种类及严重程度选用不同的药物。虽然抗疟药常会和解热剂英语Antipyretic一起施用,但效果还不是很明确[127]

非重症疟疾

非重症的疟疾可以用口服药物治疗,治疗恶性疟最有效的疗法是青蒿素联合疗法(即青蒿素配合其他抗疟药一起服用,简称ACT),它可以减轻疟原虫对单一药物的抗药性[128],能和青蒿素配合的抗疟药包括阿莫地喹英语amodiaquine(amodiaquine)、本芴醇(lumefantrine)、甲氟喹(mefloquine)或磺胺多辛/乙胺嘧啶英语sulfadoxine/pyrimethamine (sulfadoxine/pyrimethamine)[12]:75-86。另一种建议的联合疗法是双氢青蒿素喹哌英语piperaquine(piperaquine)[12]:21[129]。若用在非重症疟疾,青蒿素联合疗法在90%的病例中有效[107];若是治疗孕妇,世界卫生组织建议在怀孕初期(前三个月)用奎宁克林霉素,在中后期则用青蒿素联合疗法[130]。在2000年左右,东南亚地区已经出现对青蒿素有抗药性的疟疾[131][132]

感染间日疟、卵形疟、或三日疟通常不需住院治疗。治疗间日疟必须同时清除血液和肝脏中的病原体,通常使用氯喹或ACT来清除血液中的病原,而肝脏中的则以伯氨喹(primaquine)治疗[133]他非诺喹英语Tafenoquine(Tafenoquine)则能防止间日疟复发[134],也可用于根治间日疟感染[135]

重症疟疾

重症疟疾通常由恶性疟造成,其他种疟原虫一般只会造成较轻微的症状。[136]重症疟疾建议使用静脉注射抗疟药。不论是成人或孩童,青蒿琥酯对重症疟疾的效果都优于奎宁[137];另一份报告指出青蒿素衍生物(包括蒿甲醚和蒿乙醚)对孩童的脑疟疾和奎宁一样有效。[138]。重症疟疾的治疗也包括支持疗法,患者于重症重症监护室中能得到最好的照顾,这包括控制高烧、监控呼吸困难英语hypoventilation、低血糖和低血钾[67]

抗药性

疟疾的抗药性在21世纪是一个日益严重的问题[139]。目前已知所有的抗疟药都已经出现抗药性,抗药性品系的治疗相当依赖联合疗法,但青蒿素的价格使得发展中国家根本无力负担[140],且目前已知最有效的青蒿素联合疗法也在柬埔寨泰国的边界地区出现了抗药性品系,使得此种疟疾难以治疗[141]。使用青蒿素单一药物的疗法30多年来,疟原虫长期暴露于此药物,加上许多患者使用了低于标准的剂量,导致抗药性品系的出现[142],目前在柬埔寨缅甸泰国越南老挝都有发现抗青蒿素的品系[143][144]

预后

疟疾的失能调整生命年(每100,000名居民,2004年)

一般的疟疾患者在妥善治疗之下通常可以完全康复[145];然而有些重症疟疾的病程进展较为快速,患者可能会在数小时或数天内死亡[146]。最严重的病例即使在良好的治疗与照顾之下,死亡率仍能高达20%[8]。长期影响方面,有文献记载感染过重症疟疾的儿童可能会发育迟缓[147];非重症性的慢性感染也可能导致免疫缺陷,减弱患者对沙门氏菌EB病毒的抵抗力[148]

疟疾造成的贫血会对于孩童快速发育的中枢神经造成不良影响,另外病原体也会直接伤害脑疟疾患者的脑部[147],有些脑疟疾患者在痊愈后仍有神经和认知缺陷、行为失调英语behavioural disorders癫痫等后遗症[149]临床试验表明服用防疟药能改善认知能力和学习成绩[147]

流行病学

全球疟疾分布图:[150]
 氯喹及多重耐药性疟疾高发区
 氯喹抗药性疟疾发生区
 无抗药性及非恶性疟疾发生区
 无疟疾

世卫组织估计2010年全球有2.19亿个疟疾病例,导致66万人死亡[8][151],不过另有估计全球重症疟疾病例有3.5到5.5亿[152],死亡124万人[153],高于1990年的100万人[154]。大多数(65%)的病患为15岁以下的儿童[153]。每年大约1.25亿孕妇有感染的危险,在撒哈拉以南非洲每年有超过20万婴儿因为孕妇感染疟疾而夭折[61]西欧每年有约一万病例,美国有1300-1500个病例[57]。1993年到2003年间,欧洲有约900人死于疟疾[102]。近几年,全球的发病数和死亡数都有下降的趋势。据WHO和UNICEF的报告,疟疾在2015年的可归因死亡人数从2000年的98.5万减少了60%[155] 。这主要得益于广泛使用喷有杀虫剂的蚊帐和青蒿素联合疗法[107]。2012年,全球有2.07亿人感染疟疾,估计47.3万至78.9万人因此死亡,其中很多是非洲的儿童[2]。非洲自2000年起的抗疟行动已有初步成效,至2015年发生率已减少了40%[156]

目前的疟疾疫区为一条沿赤道分布的广大带状区域,另中南美洲、亚洲和非洲多地都有流行。其中,在撒哈拉以南非洲的死亡率高达85%至90%[157]。据估计,2009年每十万人口中因疟疾死亡人数最多的地区为科特迪瓦(86.15人)、安哥拉(56.93人)和布基纳法索(50.66人)[158]。2010年的估计显示死亡率最高的国家是布基纳法索莫桑比克马里[153]疟疾地图计划旨在通过描绘全球疟疾流行状况来确定疟疾流行范围,评估疾病负担英语disease burden[159][160],并于2010年发行一张恶性疟原虫的流行地图[161]。截至2015年 (2015-Missing required parameter 1=month!),共有95国家仍为疟疾疫区[162],每年有1.25亿国际游客到过这些国家,超过3万人感染[102]

在大的疫区里,疟疾的流行分布很复杂,疫区常常紧邻非疫区[163]。疟疾流行于热带和亚热带地区,因为这些地方降水充沛,常年高温高湿,还有蚊子幼虫赖以生长繁殖的积水[164]。在较干旱的地区,通过降雨量可以较为准确地预测疟疾的爆发[165]。相比城市地区,农村地区疟疾更为流行。比如大湄公河次区域中的城市几乎没有疟疾流行,但农村地区,包括国境线以及森林边缘地区就相当流行[166]。相比而言,非洲的城乡地区都有流行,不过大城市的流行风险较低[167]

社会与文化

经济影响

坦桑尼亚的疟疾诊所。

有证据显示,疟疾不仅由贫困产生,而且还反过来导致贫困,阻碍经济发展[15][16]。虽然疟疾疫区主要位于热带,四季分明的温带地区也会受到疫情波及。疟疾给这些地区的经济造成不利影响。从19世纪下半叶至20世纪下半叶,疟疾也阻碍了美国南方的经济发展[168]

1995年,无疟疾的国家平均GDP(按购买力平价)为8268美元,是有疟疾的国家平均GDP(1568美元)的5倍。从1965年至1990年,无疟疾的国家人均GDP年均增长2.4%,而有疟疾的国家增长率只有0.4%[169]

贫困会增加疟疾患病率,因为贫穷人口无力负担防控成本。疟疾在整个非洲已经造成每年120亿美元的经济损失,其中包括医疗成本、病假、失学、脑疟疾导致的生产力下降,还有投资和旅游业的损失[21]。疟疾已给部分国家带来沉重负担,包括30%至50%的住院患者,50%的门诊患者和高达40%的公共卫生开支[170]

脑疟疾是非洲儿童神经系统残疾的主因[149]。研究表明即使从疟疾中康复,学习成绩也会大受影响[147],所以重症脑疟疾的社会经济成本远远不止于疾病本身[171]

伪劣药品

柬埔寨[172]中国[173]印尼老挝泰国越南等亚洲国家已经出现高仿真的假抗疟药,并造成不必要的死亡[174]。世卫组织说40%的青蒿琥酯类抗疟药都是假的,在大湄公河地区情况更糟。世卫组织已经建立了一套快速向有关部门报告假药的预警系统[175]。假药只能在实验室里检验出来。制药公司正努力开发新技术以从源头和销售上杜绝假药[176]

另一公共卫生问题是劣质药品泛滥。劣质药品往往含量不足、受到污染、原料不合格、稳定性差、包装不合规[177]。2012年的研究显示,东南亚和撒哈拉以南非洲大约三分之一的抗疟药为化学成分或包装不合格的伪劣药品[178]

疟疾和战争

二战防疫宣传海报

历史上,疟疾在政治和军事中扮演着重要角色[179]。1910年诺贝尔医学奖得主罗纳德·罗斯(他自己就是疟疾生还者)发表了著作《疟疾的预防》,其中有一章题为“战争中疟疾的预防”。这章的作者,皇家军医学院英语Royal Army Medical College(Royal Army Medical College)卫生学教授梅尔维尔(Colonel C. H. Melville)这样描述疟疾在历次战争中的影响:“疟疾几乎贯穿了整个战争史,至少是公元后的战争史……很多十六至十八世纪战地军营中出现的发热疫情,其元凶可能都是疟疾。”[180]

二战期间,疟疾是美军在南太平洋面临的最大健康威胁,约有50万士兵遭到感染[181]。澳大利亚政治家约瑟夫·帕特里克·拜恩说:“非洲和南太平洋战场上有6万美军士兵死于疟疾。”[182]

购买现有抗疟药和研发新药已花掉了巨额经费。在一战和二战中,金鸡纳树树皮和奎宁等天然抗疟药的供应无法保证,促使大量经费用于其他药物和疫苗的研发。美国相应的研究机构有海军医学研究中心英语Navy Medical Research Center沃尔特·里德陆军研究院英语Walter Reed Army Institute of Research美国陆军传染病医学研究院[183]

另外,1942年美国战争地区疟疾控制办公室(Malaria Control in War Areas,缩写MCWA)成立,以控制美国南方地区军事训练基地中的疟疾疫情。该办公室于1946年变更为传播疾病中心(Communicable Disease Center),即现在的美国疾病控制与预防中心[184]

防疫工作

全球有数个旨在消除疟疾的组织。2006年,公益组织“消灭疟疾英语Malaria No More”(Malaria No More)定下目标,准备在2015年前消除非洲的疟疾,目标达成就解散[185]。已有数种旨在保护疫区儿童,减缓疫情扩散的疟疾疫苗正在进行临床试验。截至2015年 (2015-Missing required parameter 1=month!)全球防治艾滋病、结核病和疟疾基金英语The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria(The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria)已经分发5.48亿顶喷洒有杀虫剂的蚊帐以阻止蚊子传播疟疾[186]。美国克林顿基金会努力维持青蒿素市场价格稳定,保障市场需求[187]。其他诸如疟疾地图计划等项目则致力于分析气候环境资讯,评估病媒蚊的栖息地情况,从而准确预测疫情[159]。隶属世卫组织疟疾政策咨询委员会英语Malaria Policy Advisory Committee(Malaria Policy Advisory Committee,缩写MPAC)2012年成立,旨在为控制和消除疟疾提供全方面的战略咨询和技术帮助[188]。2013年11月,世卫组织和疟疾疫苗资助者群组(the Malaria Vaccine Funders Group)定下目标开发阻断疟疾传播的疫苗,争取最终消灭疟疾[189]

一些地区的疟疾疫情已经消除或大为缓解。美国和欧洲南部的疟疾一度非常流行,但病媒控制和对患者的监视治疗已经消灭了这些地区的疟疾。这得益于水管理方式的改善(如排干农田湿地,阻止孑孓繁殖)和卫生措施的进步(如给居室装上玻璃窗和纱窗)[190]。这样到了20世纪早期,美国大部分地区已经消灭了疟疾,个别南方地区在使用杀虫剂DDT后也在50年代消灭了疟疾[191]。全球疟疾根除计划从1955年开始倡导三管齐下的防治方法:用DDT和室内喷洒控制病媒,经常采集人群的血液涂片以了解流行状况,以及对受感染的患者提供化学疗法。该计划使苏里南的首都和沿海城市消灭了疟疾[192]。1994年到2010年期间,不丹采取了积极的防控策略,使确诊病例减少了98.7%。除了在疫区用室内残留喷洒,发放耐用蚊帐等方式控制病媒外,经济的发展和卫生服务的普及也减少了不丹的疟疾发病数[193]

研究

疫苗

人体可以自然对于恶性疟原虫产生免疫力(或者说免疫耐受),但只有在数年多次感染后才会产生[80]。有研究发现,X光可以使子孢子失去感染力[194],但必须被蚊子叮咬约一千次才能产生足够抵抗力,无法全面应用[195][196]

恶性疟原虫蛋白质的多态性造成疫苗开发相当困难,至今仍然尚未开发出可上市的疟疾疫苗[197]。疟疾疫苗的候选抗原来自于疟原虫生活史的各阶段,包含疟原虫的配子体、受精卵,以及蚊子中肠里的卵动子。疫苗可以促使个体对这些抗原产生抗体,当蚊子吸取人血时,血液中的抗体可以阻断疟原虫在蚊子体内的生活史[198]

另一类疫苗则是针对血液其产生的抗原,可惜目前皆成效不彰[199]。例如1990年代,由于疟疾盛行,SPf66英语SPf66在各地区密集测试,然而效果并不理想[200]。还有一类疫苗是针对前红血球时期,此类疫苗抗原目前以RTS,S英语RTS,S研究最深入[196]

美国生物技术公司Sanaria英语Sanaria正在开发一种针对前红血球时期的减毒疫苗,称为PfSPZ。这种疫苗是利用完整的子孢子来诱发免疫反应[201]。2006年,世界卫生组织疟疾疫苗咨询委员会发表“疟疾疫苗技术发展蓝图”,提到2015年其中一项重要目标是“发展第一代核准疟疾疫苗,其对于重症疟疾之效力须达50%,且至少维持一年。”[202]

药物治疗

疟原虫体内具有顶复器,这是一种类似植物质粒体(包括叶绿体)的胞器,由于顶复器带有自己的基因体,因此有研究认为顶复器来自于疟原虫与藻类的二次内共生。顶复器对于疟原虫的新陈代谢(如脂肪酸合成)相当重要。顶复器制造了逾400种蛋白质,目前正研究是否可能以这些蛋白质作为标靶,来设计抗疟药物[203]

耐药性疟原虫的出现促使人们研发新的对抗疟疾的方法,例如让疟原虫吸收吡哆醛英语pyridoxal氨基酸加合物,以阻碍其必需的维生素B的生成[204][205]。含有有机金属配合物的合成抗疟药亦颇受研究者们青睐[206][207]

另一大类试验中的药物是螺环吲哚酮英语spiroindolone药物,为ATP4疟原虫蛋白的抑制剂[208]。这类药物可将受感染红血球的钠平衡破坏,使之老化皱缩。在小鼠身上,这类药物可以成功引起免疫系统清除受感染细胞。2014年,霍华德·休斯医学研究所已开始就这类药物中的(+)-SJ733[208],在人体中进行第一期人体试验[209]。同类药物还有NITD246[209]NITD609英语NITD609[210],同样也是以ATP4为作用目标。

遗传学

控制病媒的方法除了化学方法之外,现在还有使用基因工程的做法。基因体是疟疾研究的中心,目前恶性疟原虫、病媒蚊冈比亚疟蚊英语Anopheles stephensi,和人类的基因体皆已定序[211]。科学家改造疟蚊的基因,使其寿命缩短,或是可以抵御疟疾。昆虫不育技术英语Sterile insect technique则是释放大量去势的雄蚊,使之与雌蚊交配,以减少子代数量。重复操作可以达到灭绝特定族群的目的[106]。另一种作法则是释放基因改造的蚊子,使其无法感染疟疾,达到生物控制的效果[212]

其他动物

目前为止已发现有将近200种疟原虫可以感染鸟类爬虫类和其他哺乳类[213],有大约30种会感染人类以外的灵长类[214]。有些感染非人类灵长类的疟原虫可作为模式生物,例如柯氏疟原虫英语Plasmodium coatneyiP. coatneyi,为恶性疟原虫的模式生物)和食蟹猴疟原虫英语Plasmodium cynomolgiP. cynomolgi,为间日疟原虫的模式生物),在非人灵长类身上诊断疟原虫的方式与人类相似[215]。感染啮齿类的疟原虫也常常用作模式生物研究,例如伯氏疟原虫英语Plasmodium bergheiP. berghei[216]

鸟疟疾英语Avian malaria的宿主通常是雀形目的鸟类,此种疟疾给夏威夷加拉巴哥群岛和一些其他岛屿的鸟类带来严重威胁。已发现残疟原虫英语Plasmodium relictumP. relictum)会影响夏威夷特有鸟类英语endemic birds of Hawaii的分布与数量。全球暖化给予了疟原虫更适宜的生活环境,届时可能会造成鸟疟疾更加肆虐[217]

参见

注释

  1. ^ 当时“疟”字尚未出现,根据俞樾的说法,“疟疾”古本写做“虐疾”
  2. ^ 〈定公四年〉:“疾疟方起”、〈襄公七年〉:“子驷使贼夜弑僖公,而以疟疾赴于诸侯”、〈昭公十九年〉:“许悼公疟”[30]

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