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流行性感冒

流行性感冒
同义词流感
EM of influenza virus.jpg
电子显微镜观察到的流感病毒(x100000)
症状发热流鼻水咽喉痛肌痛头痛咳嗽疲倦[1]
常见始发于暴露后两天[1]
病程约1周[1]
类型acute viral respiratory tract infection[*], Orthomyxoviridae infectious disease[*], 呼吸系统疾病, 病毒感染
肇因正黏液病毒科[2]
预防洗手外科口罩季节性流感疫苗[3][1]
药物抗病毒药物,如奥司他韦[1]
盛行率每年300–500万重症病例[1]
死亡数每年约375,000人[1]
分类和外部资源
医学专科感染科英语Infectious disease (medical specialty)
ICD-9-CM487、487.8
OMIM614680
DiseasesDB6791
MedlinePlus000080
eMedicine219557972269
Patient UK英语Patient UK流行性感冒

流行性感冒(英语:Influenza),通常简称为流感Flu),为一种由流感病毒造成的传染性疾病[1]。流感的症状可轻可重[4],最常见者为高烧流鼻水喉咙痛肌肉酸痛头痛咳嗽疲倦感。患者通常在接触病毒2天后发病,症状大多在一周内会解除,但咳嗽可能持续超过两周[1]。孩童可能会恶心呕吐,但这在成人并不常见;恶心和呕吐更常发生在与流感病毒无关的感染性肠胃炎,有时会不精确地称此为肠胃型感冒(Stomach flu[5]。流感可能的并发症包括病毒性肺炎、继发细菌性肺炎鼻窦感染以及造成其他疾病恶化(如气喘心脏衰竭[4][2]

可感染人类的流感病毒有甲、乙、丙三型[2]。病毒通常由咳嗽,打喷嚏和说话产生的飞沫传播英语Airborne disease[1],近距离接触时尤其容易发生[6]。此外,病毒也可借由接触到受染污的物体表面、再碰触口或眼睛后传播[4][6]。受感染的患者无论在发病前后均可能具有传染性[4],喉咙、痰液或鼻黏膜等检体的病毒测试则可作为确诊的依据。目前已有数种快筛方法,然而快筛仍有伪阴性(即使受感染,检测结果仍显示为未感染的阴性)的可能。而借由聚合酶链式反应(PCR)检测病毒RNA则是较准确的检验方法[2]

勤洗手可降低感染流感的风险,因为肥皂可使病毒失去活性[3]。配戴外科口罩亦可预防感染[3]。根据世界卫生组织建议,高风险族群应每年接受流感疫苗注射。流感疫苗通常针对预计会流行的3至4种病毒株设计[1],能够有效预防感染,且接种疫苗后很少发生严重的并发症。由于病毒RNA突变迅速,疫苗一般在当年最为有效。神经氨酸酶抑制剂英语neuraminidase inhinitors常作为抗流感药物,其中最常使用的是奥司他韦[1]。目前普遍认为原先健康的人使用克流感(奥司他韦的商品名)似乎弊大于利,而有其他健康问题的流感患者使用克流感也没有好处[7][8]

流行性感冒在世界各地传播。每年的流感季英语Flu_season都会造成约300万至500万件重病案例,其中有约25万至50万名患者死亡[1]。流感在北半球及南半球爆发的季节主要为冬季,赤道附近的国家则会不定时爆发流行[1]。致死的案例多半发生在小孩、老人、或长期病患者[1]。严重而大规模的大流行爆发并不常见[2]。20世纪曾发生过三次极为严重且有记录的全球流感大流行英语Influenza pandemic:1918年流感大流行(因西班牙疫情最严重,故又称西班牙流感,在美国发现)、1958年流感大流行(因起源于中国贵州省,故又称亚洲流感)和1968年流感大流行(因起源于香港,故又称做香港流感),三起大流行的死亡人数皆超过百万人[9]。而21世纪,2009年6月在墨西哥爆发的甲型H1N1流感大流行[10]经研究发现为甲型流感病毒之突变种造成,该病毒之遗传组成结合了人类、鸟禽及猪只的流感病毒基因成分,世界卫生组织将该次疫情的全球流感警告级别提高到第六级(最高等级),该次流行造成超过一万人死亡。流感病毒也会感染其他动物,猪、马和鸟类等都在其列[11]

症状及征象

敏感度最高的症状[12]
症状: 敏感度 特异度
发热 68–86% 25–73%
咳嗽 84–98% 7–29%
鼻塞 68–91% 19–41%
  • 60岁以上的人对这三种症状(特别是发热)都不太敏感。
流行性感冒的症状[13],其中以发热和咳嗽最为常见[12]

近33%的流感患者并无任何症状[14]

流感的症状可能会在感染后一至二天后发作。通常最先出现的症状是寒颤,同时也可能会合并有38-39 ℃的高烧[15]。另外流感患者也可能会有酸痛感,特别是背部及四肢,许多患者可能会因此卧床数日[16]。流感的症状包含:

流行性感冒症状初期很难与普通感冒区分[21],但流感患者通常会突然高烧并极度虚弱,此特点在一定程度上有助于辨别两者[22]。流行性感冒的症状比普通感冒多出肺炎、身体疼痛、头痛和疲劳。成人大多无腹泻症状[12],但儿童可能会有此情形[18],例如儿童感染H5N1亚型(禽流感)的症状之一就是腹泻[23]。右表整理的流感最具鉴别性的症状[12]

在症状初期给予抗病毒药物对于病情相当有效,因此早期诊断相当重要。在上述的症状中,如果发热合并有咳嗽、喉咙痛,或鼻塞,能提高诊断的精确度[24]。两份决策分析英语decision analysis研究[25][26]提到疫区内流感的发病率可能高达70%[26],有上述几项症状,可以不经筛检先给予神经氨酸酶抑制剂英语neuraminidase inhibitors。即使不是疫区,流感季节英语flu season的盛行率也可能高达15%,因此年长者如果有上述症状也建议先进行治疗[26]

流感的检验方法也不断持续改进,美国疾病控制与预防中心(CDC)的网站上有提供最新的检验资讯摘要[27]。根据CDC的资讯,目前的快速筛检与病毒培养相比,敏感度为50–75%,特异度则为90–95%[28]。快速筛检在流感季节时相当有用,如果没有疫情或非流感季节,其效用则不明显[26]

流感偶尔会造成严重症状,包含原发性病毒性肺炎,或次发性细菌性肺炎[29],造成呼吸困难。如果患者(特别是儿童)在症状缓解后,再次复发高烧,可能是细菌性肺炎所致,必须多加留意[30]

病毒学

病毒种类

流感病毒的结构。表面的蛋白突起为血球凝集素(Hemagglutinin)和神经氨酸酶(Neuraminidase)。中间的红色螺旋为病毒的RNA,一个完整的流感病毒基因组共有八条,会与核糖核蛋白(RNP)结合,遗传物质由蛋白外壳包覆(Capsid),更外层紫色的则为脂质构成的套膜(Lipid envelope)。

流感病毒属于正黏液病毒科,为RNA病毒的一种。正黏液病毒科共有七个,其中流感病毒占了四个[31]

正黏液病毒与人类副流感病毒英语human parainfluenza viruses有些许的亲缘关系。人类副流感病毒同样也是RNA病毒,属于副黏液病毒科的成员。副黏液病毒是呼吸道感染常见的病原体,可能引起如儿童的义膜性喉炎等疾病[34],也可能导致成人产生类似流感的症状[35]

甲型流感病毒

该属仅有一种,即甲型流感病毒。野生水鸟为许多甲型流感病毒株的天然宿主。病毒偶尔会造成跨物种传播,可能导致家畜大量罹病,或人类瘟疫[36]。甲型流感病毒是三类病毒中对人类毒力最强的一种,并可利用抗体反应分成不同的血清型[37]。目前已确认能感染人类的血清型包含H1N1H2N2H3N2H5N1H7N7英语H7N7[38]H1N2H9N2英语H9N2H7N2英语H7N2H7N3英语H7N3H10N7H7N9

乙型流感病毒

流感病毒的命名范例(以福建流感英语Fujian flu病毒为例),命名中的项目由左而右依序为病毒种类(A)、地理区(Fujian,即福建)、病毒株编号(411)、分离年份(2002)、病毒亚型(H3N2),病毒亚型中的H和N分别代表血球凝集素和神经氨酸酶。

本属仅有一种,即乙型流感病毒。本种几乎专门感染人类[37],且比甲型罕见。目前除人类之外,仅有海豹[39]蒙眼貂有疑似受到感染的纪录[40]。本属病毒的变异速率较甲型流感慢了2-3倍[41],其基因型不如甲型多样,仅有一种血清型[37]。由于其抗原多样性较低,因此一般人在孩提时期即对此病毒产生免疫。缺乏长期免疫的病人,仍有可能感染乙型流感[42]。乙型流感抗原漂变速度较慢,加上其宿主范围较小,从而不易发生抗原移型英语antigenic shift的现象,此病毒比较不会造成大规模流行[43]

丙型流感病毒

本属仅有一种,即丙型流感病毒。此病毒能感染人、狗和猪,有时会导致严重症状及地区流行[44][45]。丙型流感病毒较前述两种罕见,通常只在孩童身上造成轻微症状[46][47]

丁型流感病毒

丁型流感病毒为目前最晚发现的流感病毒属。该属第一个病毒株于2011年4月在美国奥克拉荷马州的猪的唾液中发现,其基因组与丙型流感最为接近,因此最初被归为丙型流感病毒[48]。2014年,豪斯(Ben Hause)等人认为此类病毒在基因上及抗原上皆与丙型流感病毒明显不同[49],因此将该类病毒独立为一新属,即丁型流感病毒[50]

丁型流感病毒主要感染家畜,在猪、牛、山羊、绵羊体内皆有发现[48][51],目前还不清楚它是否能感染人类[52]

结构、特性,及亚型的命名

流感病毒的结构大致上十分相似[53],直径约在80–120奈米之间。病毒一般呈球状,但也有一些会成丝状[54][55]。丝状的流感病毒在丙型流感较为常见,甚至还可能在宿主细胞表面形成长达500微米的丝状构造[56]。虽然病毒的形状不固定,但基本结构都相当类似[56]。病毒最外层结构称为包膜,表面则有两种主要的糖蛋白。包膜内部含有病毒的RNA基因组及其他病毒蛋白质,以保护其RNA。流感病毒的RNA一般为单股,但也有发现过双股的案例[55]。一般流感病毒内有7至8条反义单股RNA,每条RNA含有一至二个基因[56]。举例来说,甲型流感病毒的八条RNA上含有11个基因,分别为:血球凝集素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1英语M1 proteinM2英语M2 proteinNS1英语NS1 Influenza Protein、NS2、PA、PB1、PB1-F2和PB2[57]

病毒颗粒表面上有血球凝集素(HA)及神经胺酸酶(NA)两种大型蛋白。血球凝集素属于凝集素的一种,可以协助病毒与宿主细胞结合,使病毒的基因能顺利进入细胞。神经胺酸酶则可在病毒发育成熟后,切割其表面上的糖,协助病毒脱离宿主细胞[58]。由于这些蛋白质对于病毒相当重要,因此也成为抗病毒药物的标靶物质[59]。此外,个体在感染流感病毒后,体内的针对这两种抗原抗体会提升。甲型流感病毒可以根据抗体对于HA和NA的反应分为不同亚型。不同亚型会根据他们的HA和NA进行命名,例如从“H5N1病毒”的命名可见其表面的血球凝集素属于H5型,神经胺酸酶则属N1型[60]。目前已知血球凝集素共有18种亚型,神经胺酸有11种[61][62],但常见会感染人类的病毒只有H1、H2和H3,以及N1和N2[63]

病毒的复制

流感病毒感染细胞的过程,详细过程会于文中叙述。

病毒仅能在活的细胞中才能进行复制[64]。首先,病毒会结合在宿主细胞表面,将基因组送入细胞中。之后基因组会转译产生RNA,并转译出需要的蛋白质。之后这些蛋白质构件会自行组装成病毒颗粒,成熟后会脱出宿主细胞[56]

流感病毒的血球凝集素可以与上皮细胞表面的唾液酸结合。唾液酸在黏膜中的含量特别丰富,因此病毒容易感染拥有黏膜的器官[65],如哺乳动物的鼻、喉、肺和鸟类的肠道(第1阶段)[来源请求]。当血球凝集素让蛋白酶切割后,细胞会借由受体媒介胞吞作用噬入细胞[66]

目前病毒在细胞内的活动仍有待阐明,目前已知病毒会聚集在微管组织中心,与酸性的核内体作用。进入目标核内体后,病毒会释出其基因组[67]

一旦进入细胞,核内体的酸性环境会导致囊泡表面的血清凝集素与病毒包膜结合,之后M2离子通道可使质子移入封套,使病毒核心酸化,导致病毒核心分解,释出包在里面的病毒RNA(vRNA)以及RNA依赖性RNA复制酶等核心蛋白(第2阶段)[56][68]金刚烷胺可以抑制M2离子通道的作用,借此避免感染[69]

核心蛋白和vRNA会行成一个复合体,移入细胞核中。RNA依赖性RNA复制酶会在核中进行转录,制造正股vRNA(第3a及3b阶段)[70]。有些vRNA会进入细胞质进行转译(第4阶段),有些则会留在细胞核中。新合成的病毒蛋白会由高基氏体释出的囊泡运送至细胞内部(如血球凝集素或神经胺酸酶,第5b阶段),或运输回核中与vRNA结合,组和新的病毒蛋白质核心(第5a阶段)。其他病毒蛋白则会对于宿主细胞造成不一样的影响,例如将细胞mRNA降解为核苷酸,用以组装vRNA,同时也能抑制宿主细胞的正常转译[71]

在最后组装阶段,反义vRNA、RNA依赖性RNA复制酶和其他病毒蛋白会装入病毒颗粒中。血球凝集素和神经胺酸酶则会呈现于膜上,并形成芽状凸起。含有vRNA的病毒核心会离开细胞核,进入膜上的芽状突起(第6阶段)。成熟的病毒芽会脱出细胞,并带走一部分的宿主细胞膜,形成球状的病毒封套,上面还有血球凝集素及神经胺酸酶(第7阶段)[72]。神经胺酸酶会切开唾液酸,使病毒能顺利离开宿主细胞[65]。病毒脱离后,宿主细胞便会死亡。

病毒的复制过程缺乏校对RNA的机制,其所携带的RNA依赖性RNA复制酶大约每聚合一万个核苷酸就会发生一次错误,大概就是每复制一条vRNA就会出一次错。因此大部分的新病毒都会产生些许的突变,使病毒表面的抗原随时间呈线性变化,这样的情形称为抗原漂变英语antigenic drift[73]。另外,如果同一宿主细胞同时感染两种以上的流感病毒,可能会将不同病毒的vRNA装入病毒中英语reassortment,使其基因组产生剧烈的变化,这种情形则称为抗原移型英语antigenic shift。这种剧烈的变化可能会导致宿主的免疫系统无法及时反应,还可能感染其他物种[60]

传播及致病机转

传播

遭感染的患者可能会出现打喷嚏或咳嗽的症状,每次喷嚏或咳嗽会释出50万颗以上的病毒[74]。当健康的成人遭到感染后,一至一天半后病毒量会急速上升,两天后达到高峰,病毒量会维持约5日左右,但也可能长达9日[75]。在人体实验中,患者的症状期与可传染期类似,但可传染期会较症状期早一天[75]。儿童的传染力较成人强,可传染期约从症状发生前一天至感染两周后[76]。免疫力不全的患者可传染期甚至可长达两周以上[77]

流感的传播大致可分为三种[78][79]:直接传播(传染者的飞沫接触到感染者的眼、鼻或口)、空气传播(即吸入传染者经咳嗽、喷嚏或痰液所产生的悬浮粒子)和接触传染(如手眼接触、手鼻接触、手口接触等等),三种传播途径的相对风险目前未明[6]。空气传播途径的粒径约为0.5至5µm左右,只要吸入一粒就足以致病[78]。平均每次喷嚏会产生约40,000颗飞沫颗粒[80],但绝大多数的颗粒过大,因此会迅速沉降[78]。病毒的存活时间需视空气湿度紫外线辐射而定,冬季的空气湿度低、阳光辐射也低,会增加病毒的存活时间[78]

流感病毒可以短暂存活于个体之外,因此可能会透过接触纸币[81]、门把、电灯开关,或是其他物品传染[16]。病毒在体外能存活的时间虽接触表面而异,在如塑胶或金属这种坚硬无孔洞的表面上,病毒约能存活1至2天;干燥的卫生纸上仅能存活15分钟;在皮肤上仅5分钟[82]。然而如果病毒包覆于黏液中,则大大延长其存续时间,如纸钞上的黏液中就能达长达17天[78][81]。禽流感病毒在冰冻环境下甚至能永久存活[83],但一旦加热到至少56 ℃的高温一小时以上,或是在pH<2的酸性环境下,病毒就会永久失活[83]

病理生理学

H1N1季节性流感以及H5N1禽流感的感染位置(红色处),感染位置的差异影响了其致死率及传播性。

流感感染造成人体症状的机制已经有详细研究。其中一个机制是病毒会抑制促肾上腺皮质激素(ACTH),造成皮质醇浓度降低[84]。知道特定的病毒株带有哪些基因能协助预测该病毒是否容易感染人类,以及感染后造成的症状有多严重,也就能了解该病毒株的病理生理学[45][85]。例如,流感病毒侵入细胞的过程中,病毒的血球凝集素蛋白需借由人类的蛋白酶裂解[66]。对较温和或毒性较低的病毒来说,他们的血球凝集素结构只能由喉部和肺部的蛋白酶分解,因此这些病毒无法感染其他组织;但致病力较高的病毒株(如H5N1)的血球凝集素则能透过各式各样的蛋白酶分解,也就使病毒能在体内各种组织间散播[85]

病毒的血清凝集素决定了病毒株能感染的物种,以及能够感染呼吸道的哪一个部分[86]。能够感染人类的病毒株血清凝集素,通常能与上呼吸道(如鼻、口、喉咙等)的受体结合。反之,致死性极高的H5N1比较容易结合在肺部深处的受体[87]。这也是为什么H5N1虽然不会造成咳嗽及打喷嚏,且在人类之间传播力不强,但却能导致严重的病毒性肺炎的原因之一[88][89]

流感的常见症状如发热、头痛和疲劳等,乃肇因于感染过的细胞会释放大量发炎性细胞激素趋化因子的释放(如干扰素TNF-α等)[21][90]。这点与造成普通感冒鼻病毒感染稍微不同,鼻病毒的症状是来自于病毒对组织的直接伤害,并非完全来自发炎反应[91]。严重的免疫反应可能导致致命性的细胞素风暴,许多致死率特高的流感很可能是循此途径,如H5N1禽流感[92]和1918年西班牙流感等[93][94]。然而,也有人提出病毒本身可能就有细胞激素,只是在复制的过程中大量制造,免疫反应并无直接参与细胞素风暴的产生[95]

预防

疫苗

施打流感疫苗

由于病毒具有高突变率英语mutation rate,特定的流感疫苗通常只能提供几年内的保护,世界卫生组织每年五、六月会公布预测隔年最可能流行的病毒株,使药厂能据此发展疫苗,以提供施打者对这几个病毒株的免疫力[108]。疫苗的配方每剂都会依据特定的流感病毒株更改,但并不会涵盖全球所有正在流行的病毒株,对抗季节性流感流行需要数百万剂的疫苗,而制造商调配和生产这些疫苗约需六个月的时间,新产生或忽略掉的病毒株则会成为该季流行的病毒[109]。由于疫苗提供的免疫力须在施打后两周才会见效,即便该病毒株在疫苗防治的范围内,人们也可能在施打疫苗或疫苗生效前就受到感染[110]

疫苗也可能诱使免疫系统产生流感的症状,但一般来说会比流感轻微,且持续时间较短。严重的过敏反应是最危险的不良反应,过敏原可能是病毒本身或用来培养病毒的鸡蛋成分;但这些情形不常见[111]

季节性流感的支出效益已经针对不同族群和背景进行广泛评估[112],一般而言,这都是笔划算的投资,特别是对孩童[113]和老人[114]来说,然而流感疫苗的经济评估结果常取决于评估时做的关键假设[115][116]

感冒的人依然可施打疫苗,但会担心施打疫苗的不良反应与感冒混杂,造成医护较难判断症状是何者造成。

感染控制

良好的个人健康和卫生习惯能合理有效地减少流感传播,例如防止触碰眼睛和口鼻[117]、勤洗手(用肥皂水或酒精)[118]、打喷嚏时用袖子捂住口鼻、避免和病患亲密接触、生病时不外出[117]、不随处吐痰等[119]。虽然口罩或许在照顾病人时能预防病毒传染[120][121],但在社区传染防治中是否能发挥效益并不明确[119][122]。吸烟则会增加染上流感的几率和产生较严重症状的风险[123][124]

由于流感病毒透过可以透过悬浮粒子或接触传染,因此消毒或许能预防部分的传染[125]酒精对流感病毒而言是个有效的消毒剂,若配合四价铵化合物使用的话则能有更持久的效果[126]。医院一般会使用四价铵化合物和漂白剂来消毒疑似流感患者使用过的房间和医疗器材[126];居家防治则能透过稀释的含氯漂白水有效消毒[127]

过去的大流行中,关闭学校、教堂和电影院等措施能减缓病毒的传播,但对总体的死亡率并没有显著影响[128][129]。目前还不确定减少群众聚集地(例如关闭学校和工作场所)是否能减少病毒的传播,因为患有流感的人可能只是从一处移到了另一处,同时此类的措施执行不易且不受欢迎[119]。当一小群人受感染时,迅速将他们隔离或许能减少感染扩散的风险[119]

治疗

建议流感患者要多休息、多喝水、避免饮酒吸烟,必要时也能服用对乙酰胺基酚来舒缓发热和肌肉酸痛等相关症状[130]。有流感症状(特别是发热)的孩童和青少年需避免服用阿司匹林,尤其是患有乙型流感英语Influenzavirus B的患者,因为这很可能导致雷氏综合征(一种会造成肝脏损伤的致命疾病)[131]。由于流感是病毒所造成,抗生素对其无用,除非是用来对抗次级感染造成的细菌性肺炎。若即早投治,抗病毒药物可能会很有效,但部分病毒株已经对标准的抗病毒药物产生抗性[132]。2017年的一份临床试验显示奥司他韦合并克拉霉素萘普生使用治疗甲型流感(H3N2),可以有效降低死亡率,并减少住院天数[133]

抗病毒药物

目前已知有三类抗流感病毒药物,分别是神经氨酸酶抑制剂英语neuraminidase inhibitorM2蛋白英语M2 protein抑制剂,以及帽依赖性核酸内切酶抑制剂(cap-dependent endonuclease inhibitor)。

神经氨酸酶抑制剂

整体而言,神经氨酸酶抑制剂带来的好处在相对健康的和风险较高的患者身上差不多[7],有其他健康问题的患者并不会因服用此药而使病情有更多改善[7]。神经氨酸酶抑制剂能减少流感患者症状出现的时间约一天,但似乎不影响并发症发生的几率,例如因感染肺炎而需住院的风险[8]。2013年以前,此类药物的益处并不清楚,因为制造商罗氏药厂拒绝公布独立分析的试验结果[134]。对神经氨酸酶抑制剂有抗性的病毒盛行率越来越高,使得研究者必须利用不同作用机转寻找替代的抗病毒药物[135]

M2抑制剂

金刚烷胺金刚乙胺可以抑制M2英语M2 protein离子通道,以阻断甲型流感病毒的复制[69]。这些药物在甲型流感的感染初期有效,但对于缺乏M2的乙型流感几乎无效[136]。在2005年的美国,H3N2对于金刚烷胺及金刚乙胺的抗药性已高达91%[137]。如此高的抗药性比率可能肇因于药物的取得过于容易。中国和俄罗斯甚至用做一般感冒成药于药局贩售[138],畜牧业者也会使用本品做为防疫药物[139][140]。2005年流感爆发时,由于高抗药性,美国疾病管制控制与预防中心(CDC)建议尽量不要使用M2抑制剂[141]

帽依赖性核酸内切酶抑制剂

流感病毒在核中转录mRNA时,需要以核酸内切酶(病毒RdRp的PA亚基有此活性)切下宿主细胞RNA前10-20个残基作为病毒mRNA的5'帽(帽抢夺英语Cap snatching),以促使转录启动。若抑制此过程,可使病毒mRNA无法合成从而阻止病毒复制[142]。2018年10月,美国FDA核准了新型抗流感药物帽依赖性核酸内切酶抑制剂Baloxavir marboxil英语Baloxavir marboxil[143]。在小鼠实验中,Baloxavir marboxil可和奥司他韦产生协同作用,且无显著药代动力学相互作用[144]。临床实验显示,与安慰剂的症状缓解时间80.2小时相比,Baloxavir marboxil仅需53.7小时,和奥司他韦相当[145]

预后

流感可能会恶化慢性病患者的病情。患有肺气肿、慢性支气管炎或气喘的人染上流感后可能会感到呼吸困难,流感可能也会恶化冠状动脉疾病郁血性心衰竭[148],甚至提高心肌梗塞的风险[149]吸烟是另一个恶化病情的风险因子,会使流感患者的致死率提升[150]

根据世界卫生组织的描述:“每年冬天,数千万人感染流感,虽然多数人只会生病一星期而无法工作,但老年人则有更高的死亡风险。我们知道全球每年死于流感的人数超过几万人,但发展中国家的统计数据并不明确,因为卫生当局通常不会去辨别人们是死于流感或是类似流感的疾病。”[151]虽然严重的并发症可能发生在任何年龄层,但超过65岁的老人、孕妇、幼童和慢性病患者有更高的几率引发并发症,这包括支气管炎鼻窦炎耳部感染英语ear infection[152]

在一些案例中,由流感引发的自身免疫英语autoimmune可能会造成格林-巴利综合征(Guillain–Barré syndrome)[153]。然而,许多其它感染也会增加罹患此疾病的风险,因此只有在流感流行时才会将流感列为重要的风险因子[153][154]。格林-巴利综合征也是罕见的流感疫苗副作用,一份回顾报告指出其发生率约为百万分之一[155]。感染流感也会增加死亡率(最多一万分之一)并大幅提升得到格林-巴利综合征的几率(大约是打流感疫苗得到几率的十倍)[156][157]

流行病学

季节性变异

流感传播季节的分布图。蓝色:11月到4月;红色:4月到11月;黄色:全年。

流感的盛行率在冬天达到高峰,由于北半球南半球冬天的时间不同,因此事实上流感盛行的时间也不相同。这也是为何世界卫生组织(在国家流行性感冒中心英语National Influenza Centers的协助下)每年对南北半球的疫苗配方有不同的建议[108]

流感为什么总是季节性爆发而非全年都有一直是个未解之谜。一个可能的解释是人们冬天时待在室内的时间比较长,因此互相接触的机会也比较多,这会增加人与人之间传染的机会;北半球在冬季假期有较多的旅游活动也可能是原因之一[158]。另一个可能的因素是冬天气温较低,因此空气较干燥,这会使黏膜水分减少,造成呼吸道无法有效排除病毒颗粒。病毒在低温的表面也能存活较久,干冷的环境(小于5 °C)也更适于水雾传染[159],冬天较低的相对湿度有可能是流感季节性传播的主因[160][161]

然而,热带地区的流感盛行率也有季节性变化,有些国家的感染似乎在雨季达到高峰[162]。儿童在学校与人接触的频率也可能是影响流感传播的重要因子,该项因子在麻疹百日咳对其他儿童疾病英语List of childhood diseases的传播也相当重要。上述所有季节性因素可能合并放大了传染病的季节性循环[163]H5N1在人类和鸟类的感染中都展现了季节性变化[164]

另一种解释流感季节性变异的假说是,人们在维生素D英语vitamin D and influenza摄取较少时对病毒的免疫力会比较差[165]。这个想法最初由罗伯特·埃德加·霍普-辛普森英语Robert Edgar Hope-Simpson于1965年提出[166],他认为流感的流行可能和维生素D的吸收呈季节性波动有关,因为维生素D的生产需要皮肤照射紫外线,这能够解释为什么流感多半发生在冬天或是热带地区的雨季,这些时候人们待在室内的时间较长,体内维生素D的量也就比较少[165]

流行和大流行

由于流感是由许多病毒种类和品系造成,每年可能有些品系消失,有些却可造成流行(epidemic)或大流行(pandemic)。一般来说,每年的两个流感流行季节(南北半球各一个)平均会造成全球300至500万人罹患流感重症,并约有50万人因此死亡[167],根据一些文献的定义,此现象能称之为年度的流感流行[168]。虽然流感每年的发生率差异很大,但美国每年约有3.6万人死于流感,并有20万人因流感住院[169][170]美国疾病控制与预防中心(CDC)利用不同统计方法得出美国每年死于流感的人数落在3300到4.9万人之间[171]

每个世纪大约会爆发三次流感大流行,感染世界上多数的人口,造成数千万人死亡。一项研究估计如果一个致病力类似1918年流感大流行的病毒株在现今爆发,将会有五千到八千万人死亡[172]

示意图表示高致病力的禽流感病毒(左上)和人流感病毒(右上)可能经由抗原转变(病毒基因重组)产生新型且具高致病力的流感病毒株(下方)。

透过突变基因重组,新的流感病毒仍在不断演化[37]。突变可以造成病毒表面血球凝集素神经氨酸酶抗原的微小变异,这称作抗原漂变英语antigenic drift,能够使病毒株的变异增加并逐渐累积,最终能演化出一种新的病毒株,能够感染对原有品系免疫的个体,于是新的病毒株很快就会感染人群、造成流行,并取代原有的品系[173]。然而,由抗原漂变产生的新病毒株和原有的品系仍有一定的相似度,因此一部分的人会对它们免疫。相对地,当流感病毒基因重组后,它们会产生全新的抗原,例如禽流感和人类流感的基因能够互相交换,这称为抗原转变英语antigenic shift。如果人类流感病毒产生了全新的抗原,所有个体都将会具有感受性,新型流感就会不受控地蔓延,造成大流行[174]。相对于此种抗原漂变和转变的模型,也有学者提出另一个造成大流行的机制,这个假说认为流感大流行是由数组固定的病毒株造成的,但由于不同世代的人类对不同病毒株的免疫力也持续改变,因此流感才会定期发生大流行[175]

流感病毒的世代间隔非常短,只有两天,这可以说明为何流感流行来得快、去得也快,通常只会持续数个月的时间。图中横轴为天数,纵轴为世代间隔时间的几率密度。[176]

从公共卫生的角度来看,流感流行传播迅速且难以控制。多数的流感病毒株感染力不高,受感染的个体也只会继续传染个一两个人(流感的基本传染率大约是1.4人)。然而,流感病毒的世代间隔极短,病毒从感染个体到具有传染力、并传染给下一个人仅需要两天。这意味着流感疫情能在约两个月就达到高峰,并在三个月后逐渐消退;因此,干预疫情的政策必须及早决定,但也因此在决定时往往还缺乏完整的流行病学资料。另一个问题是,个体在出现症状前就具有传染力,因此在人们生病后才将他们隔离在公卫防治上效果不佳[176]。对一般人而言,病毒在第二天达到传染力高峰,但症状要到第三天才最为严重[14]

历史

历史上的大流行

1918年西班牙流感和一般流感流行的年龄别死亡率比较。死亡率单位为每十万人中死亡的人数,虚线和实线分别为美国非大流行期间(1911-1917年)和大流行期间(1918年)的死亡率。[177]

希波克拉底大约在2400年前就清楚描述了人类流感的症状[178][179],虽然流感似乎在人类的历史中不断造成流行,但流感的历史资料却难以分析,因为它的症状和许多呼吸道疾病很像[180][181]。流感可能借由欧洲人在美洲的殖民从欧洲散播到美洲,因为几乎所有安地列斯群岛的土著都在1493年的流感流行中丧命,而这正在哥伦布抵达新大陆之后[182][183]

目前可以确认的流感流行能追溯到1580年,此次流行由俄罗斯开始,并散布到欧洲和非洲;罗马当时有超过8,000人因此死亡,一些西班牙城市几乎灭城。17和18世纪,大流行持续在各地零星发生,其中1830-1833年的疫情尤其广泛,涵盖了当时全世界约四分之一的人口[181]

2009年流感期间希腊机场的红外线热像仪,红外线热像仪能侦测体温。

最有名的流感大流行莫过于H1N1造成的1918年流感大流行(西班牙流感),当时确切的死亡人数无法得知,但估计在5000万到1亿人之间[177][184][185]。有人用“历史上最大的医疗屠杀”(the greatest medical holocaust in history)来形容这场大流行,造成死亡的人数可能和黑死病一样多[181]。造成群众大规模死亡的原因包括此次流行高达50%的传染率和感染后细胞素风暴(免疫反应释放出大量细胞素)所造成的严重症状[185]。1918年流感造成的症状相当不典型,最初很容易误诊为登革热霍乱或伤寒,一项当时的纪录写道:“黏膜出血是最引人注目的并发症,尤见于鼻腔、胃和肠道,偶尔也会有耳朵流血和皮肤瘀点的现象发生。”[184]当时多数的患者死于造成肺部大量出血水肿细菌性肺炎,即感染流感后造成的次级感染,而非流感病毒直接造成患者死亡[186]

1918年流感大流行(西班牙流感)是一次全球性的大流行,传播的范围甚至到达北极和偏远的太平洋群岛。此次流感造成的症状特别严重,造成2−20%的感染者死亡;相较之下,一般的流感流行死亡率只有0.1%[177][184]。这次大流行的另一项特色是死亡的患者多半是年轻人,99%的死亡病例都小于65岁,且有超过一半都是20到40岁的年轻成人[187];而一般流感多半只会造成很小(小于2岁)和很老(大于70岁)的患者死亡。1918年流感大流行真正的死亡率未知,但估计全球有2.5−5%的人口因此死亡,且流行刚开始的25周就夺走了2500万人的性命;相较之下,艾滋病在出现25年后才造成2500万人死亡[184]

其后的流感大流行就没有再带来如此灾难性的结果。包括1957年亚洲流感(甲型,H2N2病毒株)和1968年香港流感(甲型,H3N2病毒株)等,虽然这几次流行规模较小,仍有数百万人因此死亡[177]

已知的流感大流行英语flu pandemic[9][60][181]
大流行名称 年份 死亡人数 病死率 病毒亚型 大流行严重指数英语Pandemic Severity Index
1889–1890流感大流行英语1889–1890 flu pandemic
(亚洲和俄罗斯流感)[188]
1889–1890 100万人 0.15% 可能H3N8英语H3N8
H2N2
不适用
1918年流感大流行
(西班牙流感)[189]
1918–1920 5000万-1亿人 2% H1N1 5
亚洲流感 1957–1958 100-150万人 0.13% H2N2 2
香港流感 1968–1969 75-100万人 <0.1% H3N2 2
俄罗斯流感 1977–1978 无确切估计 不适用 H1N1 不适用
2009年流感大流行[190] 2009–2010 105,700-395,600人[191] 0.03% H1N1 不适用

研究历史

第一个分离出来的流感病毒来自于家禽,该病毒株造成1901年的鸡瘟,由于病毒颗粒较小,因此能穿过细菌无法穿透的尚柏朗过滤器[192]。流感的致病原正黏病毒科的病毒,理查·休普英语Richard Shope(Richard Shope)在1931年首度于猪只中确认了他们的存在[193]。这项发现后不久,英国医学研究院英语Medical Research Council (UK)派区克.雷德罗英语Patrick Laidlaw(Patrick Laidlaw)和其所率领的研究团队于1933年从人体分离出病毒[194]。然而,要到1935年温德尔·斯坦利(Wendell Stanley)成功制出烟草镶嵌病毒的结晶后,人们才体认到病毒的本质并非由细胞组成[195]

图为人类主要的流感病毒株。正方形代表新毒株出现,接着造成大流行,虚线则代表不确定毒株之间的关联性[196]

预防流感的研究在1944年有了显著的进展,小托马斯·弗兰西斯(Thomas Francis, Jr.)发展出了流感灭活疫苗。这项发展奠基于澳洲科学家弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnet)的研究,伯内特先前发现在鸡蛋中培养的病毒会失去致病力[197],而弗兰西斯和他在密歇根大学的研究团队则应用此项发现,在 美国陆军的支持下研发出了流感疫苗[198]。由于第一次世界大战时流感曾造成数千个部队在一个月内感染死亡,因此美国陆军也深入参与项研究[184]。相对于疫苗来说,抗流感药物的研发则较为缓慢,金刚烷胺在1966年才得到核准,神经酰胺酶抑制剂英语neuraminidase inhibitor则在近30年之后才发展出来[63]

辞源

流行性感冒的英语“influenza”来自意大利语,代表“影响力”,人们最初认为该疾病是不佳的占星术结果所造成的[199]。医学认知的改变此一词汇改称为“influenza del freddo”,意为“感冒的影响力”。目前认为“influenza”一词用于英文最早的文献为1703年爱丁堡大学的胡格尔(J. Hugger)在他的论文《 感冒流行(或称流行性感冒)在西印度传播》[注 1]中出现[200]。其他用来称呼流感的词汇还包括“epidemic catarrh”(流行性感冒或鼻炎)、“grippe”(法文,由莫利诺(Molyneaux)在1964年第一次使用)[201]、“sweating sickness”(汗疾)和“Spanish fever”(西班牙热,特别指1918年流感大流行[202]

社会和文化

流感造成的直接成本来自相关的医疗和生产力丧失,间接成本则来自预防措施[203]。美国每年花费超过100亿美元在流感上,然而未来的大流行估计会造成更可观的花费,可能高达上千亿的直接或间接支出[204]。过去流感大流行造成的经济冲击并未深入研究,一些研究者认为尽管西班牙流感大流行造成劳动人口减少和短期的经济衰退,但长期而言对人均可支配所得有帮助[205]。其他研究试图预测一场如1918年的流感大流行可能对美国经济造成什么影响,估计有30%的劳动人口会生病、2.5%会死亡,30%的罹病率和罹病期间的三周会使国内生产总值减少5%,1800至4500万人感染将使医疗支出大幅增加,预计共将花费7000亿美元[206]

预防流感造成的支出也同样可观。全球政府每年花费几十亿美元执行防治计划以预防H5N1禽流感大流行,相关的花费包括疫苗和药物的采购、灾害应变策略和边境管制措施等[207]。2005年11月1日,美国总统乔治·W·布什宣布了对抗流感大流行国家防治策略[208],并需要国会71亿美元的预算展开计划[209]。2006年1月18日,一些国家在中国举办的国际禽人流感防控筹资大会中承诺捐款20亿美元用于禽流感防治[210]

2009年一项针对南半球国家H1N1流感大流行的评估显示,由于地理隔绝的因素,南半球国家受到的社会经济影响在时间较短且和范围较小,但旅游人数可能因流感的缘故暂时减少。流感大流行是否对该地造成长期的经济影响仍难以评估[211]

研究

研究者在生物安全防护水平3的实验室中检验由1918年西班牙流感重建的流感病毒株。

流感的研究范畴包含分子病毒学致病机转英语pathogenesis、宿主免疫反应、病毒基因体学和病毒散播的流行病学,这些研究有助于发展对抗流感的策略。例如对宿主免疫反应的了解有助于流感疫苗研发;了解流感如何侵犯宿主则有助于发展抗病毒药物。流感病毒基因体定序计划英语Influenza Genome Sequencing Project是一项重要的基础研究计划,将透过建立流感病毒的基因序列库,协助厘清哪些因素能造成一个病毒株毒性较强、哪些基因具由最强的免疫抗原性、病毒如何随时间演化等问题[212]

研发新一代流感疫苗是目前研究的重点,因为现行的疫苗制作昂贵又缓慢,每年都需要更换配方。流感病毒基因体的定序和重组DNA技术或许能让科学家在旧有的疫苗中置入新的病毒抗原,从而更快开发出能对抗新一代病毒株的疫苗[213]。透过细胞培养病毒的新技术也正在发展,借此达成高产能、低花费、高品质的目标[214]。目前根特大学华特·费尔斯英语Walter Fiers(Walter Fier)与泽维尔·萨伦斯英语Xavier Saelens(Xavier Saelens)的研究团队已经研发出通用于各种甲型流感病毒株的疫苗,该疫苗以病毒的跨膜蛋白M2e英语M2 protein为标的[215][216][217],并成功通过了第一期临床试验[218]。另外也有一些研究正朝向通用的禽流感疫苗迈进,这些疫苗诱发的抗体作用于病毒套膜上突变较慢的抗原,未来也许能让疫苗产生更持久的保护力[219][220][221]

许多治疗流感的生物疗法、治疗性疫苗和免疫疗法正在研究当中。生物疗法以刺激免疫系统的方式促进人体对病毒或抗原的免疫反应,一般来说,生物疗法不像抗病毒药物以干扰病毒的代谢途径为目标,而是要刺激人体的淋巴细胞巨噬细胞抗原呈递细胞等免疫细胞,进而促使免疫系统对受病染感染的细胞产生细胞毒性反应。小鼠是很方便的模式物种,能用来研究流感的预防和治疗,例如研究淋巴球T细胞免疫调节剂英语Lymphocyte T-Cell Immune Modulator时就以小鼠为模式,观察病毒生长的抑制情形[222]

其他动物

流感病毒能感染许多物种,不同物种之间也能相互传播病毒,目前认为鸟类是流感病毒最主要的宿主[223]。病毒表面的抗原包括16种血球凝集素和9种神经氨酸酶,其中所有亚型都能在鸟类族群中发现,但其中也有很多亚型在人、和猪之间流行;骆驼蒙眼貂海豹等物种也都有证据支持它们曾经受到感染或暴露[42]。不同的流感病毒株有时会根据其流行的物种来命名,包括禽流感、人流感、猪流感马流感英语horse flu犬流感英语dog flu(至于猫流感一般是指猫病毒性鼻气管炎英语feline viral rhinotracheitis猫杯状病毒感染英语feline calicivirus,而不是流感病毒造成的感染)。在猪、马和狗中,流感的症状和人类相似,包括咳嗽、发热和食欲不振[42]。动物流感发生频率的研究不若人类流感完善,1979至1980年曾有流感病毒造成新英格兰海岸约500只海豹死亡[224];但猪只只间的流感则频繁发生,且没有严重的死亡率[42]。目前也已经发展出给家禽使用的禽流感疫苗,这些疫苗对于多种菌株都有效,疫苗可以作为防治策略的一部分,或在大流行中配合扑杀英语culling控制流行爆发[225]

禽流感

禽流感造成鸟类的症状有许多变异,且常常不具特异性[226]。致病性较低的禽流感病毒可能只会造成羽毛变皱、产卵数减少、体重减轻等轻微症状合并呼吸道疾病[227],这些轻微的症状使得现场诊断很困难,因此追踪禽流感病毒的散播必须将受感染鸟类的检体送至实验室检验。一些亚洲的禽流感病毒(如H9N2英语H9N2)则对鸟类致病性较强,造成的症状可能会很严重,死亡率也高得多[228]。这些高致病性的流感病毒可能让火鸡产生突发的严重症状,并在两天内达到接近100%的死亡率,由于病毒在拥挤的现代化养殖场中传播迅速,这样的感染爆发会造成严重的经济损失[229]

HPAI A(H5N1)[注 2]是一种专门感染鸟类并具有高度致病性的H5N1菌株,常在各地的鸟类族群间造成H5N1禽流感英语transmission and infection of H5N1地方性流行,特别是在东南亚地区。此种HPAI A(H5N1)的亚洲品系目前已经散播到全球,并在动物族群内及不同物种间流行,造成数千万鸟类因病死亡,同时养殖业为了控制疫情也扑杀了数千万只鸟类。多数的媒体直接将HPAI A(H5N1)称为禽流感,多数报导的H5N1疫情也都是由HPAI A(H5N1)造成[230][231]

目前HPAI A(H5N1)仍然是一种鸟类疾病,还没有证据显示它能有效率的在人与人之间传播,几乎所有人类感染患者都曾和感染的禽鸟密切接触过[232]。未来HPAI A(H5N1)可能会突变而具有在人群间传播的能力,但要造成此改变到底需要哪些基因突变目前仍不清楚[233]。由于H5N1高度的致病力与致死性、区域流行的出现和越来越广泛的生物宿主,H5N1在2006–07年流感季有造成全球大流行的风险,各国投入数十亿元经费研究该病毒株,以为可能产生的大流行做准备[207]

中国的检查人员在飞机上确认乘客是否有发热(猪流感的常见症状)。

2013年3月,中国政府通报了3例人类感染H7N9的病例,其中两位患者死亡,而第三者重病,但普遍不认为该病毒株具有人际传播的能力[234][235],到4月中之前,至少已有82人感染H7N9,其中17人死亡;这些患者中包括了三个上海小家庭的聚集性感染和北京社区的两个邻居,显示病毒可能已经有人际传播的能力,世界卫生组织表示其中一个感染群集没有实验室检验确认,但根据当时的基础资讯,有些病毒可能已经获得有限的人际传播能力,病毒能在紧密接触的人群中传递,但传染力仍不足以造成大型的社区流行爆发[236]

猪流感

猪流感造成猪只发热、昏睡、打呼、咳嗽、呼吸困难和食欲减少[237],某些状况下也会造成流产。虽然致死率通常不高,但病毒会让猪只体重减轻和营养不良,感染的猪只在3-4周内可减轻12英磅(5.4千克)[237],进而造成畜牧业的经济损失[237]。猪流感病毒偶尔能从猪只直接传播给人类(称为人畜共通猪流感),从20世纪中叶到2007年,约有50例人类感染猪流感的纪录,并造成6人死亡[238]

2009年,来自猪只的H1N1病毒株造成了2009年H1N1流感大流行(一般媒体通称为猪流感),但没有证据显示该病毒在猪之间流行(真正的“猪”流感)或病毒能直接从猪传染给人类;相反地,该病毒是在人与人之间传播的[239][240],该病毒株事实上是数种不同H1N1品系重组而成,包括了人类流感、禽流感和猪流感病毒[241]

注释

  1. ^ 胡格尔(J. Hugger)的论文《 感冒流行(或称流行性感冒)在西印度传播》原文为《De Catarrho epidemio, vel Influenza, prout in India occidentali sese ostendit》。
  2. ^ HPAI A(H5N1)为highly pathogenic avian influenza virus of type A of subtype H5N1的缩写,意为H5N1亚型甲型的高致病禽流感病毒株。

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延伸阅读

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历史

微生物学

致病机转

流行病学

治疗和预防

研究

外部链接


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